ด้วยการพัฒนาอย่างต่อเนื่องของเทคโนโลยีอณูชีววิทยา ความสัมพันธ์ระหว่างการกลายพันธุ์ของยีนและความบกพร่องและโรคทำให้มีความเข้าใจเชิงลึกมากขึ้นเรื่อยๆกรดนิวคลีอิกได้รับความสนใจอย่างมากเนื่องจากมีศักยภาพสูงสำหรับการประยุกต์ใช้ในการวินิจฉัยและรักษาโรคยากรดนิวคลีอิกหมายถึงชิ้นส่วน DNA หรือ RNA ที่สังเคราะห์ขึ้นเองโดยมีหน้าที่ในการรักษาโรคยาดังกล่าวสามารถออกฤทธิ์โดยตรงกับยีนเป้าหมายที่ก่อให้เกิดโรคหรือ mRNA เป้าหมายที่ก่อให้เกิดโรค และมีบทบาทในการรักษาโรคในระดับยีนเมื่อเปรียบเทียบกับยาโมเลกุลเล็กและยาแอนติบอดีแบบดั้งเดิมแล้ว ยากรดนิวคลีอิกสามารถควบคุมการแสดงออกของยีนที่ก่อให้เกิดโรคได้ตั้งแต่ราก และมีลักษณะของการ "รักษาอาการและรักษาที่ต้นเหตุ"ยากรดนิวคลีอิกยังมีข้อได้เปรียบที่เห็นได้ชัด เช่น ประสิทธิภาพสูง ความเป็นพิษต่ำ และความจำเพาะสูงนับตั้งแต่มีการเปิดตัวยากรดนิวคลีอิกโฟมิเวียร์เซนโซเดียมตัวแรกในปี พ.ศ. 2541 ยากรดนิวคลีอิกจำนวนมากได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาทางคลินิก
ยากรดนิวคลีอิกในตลาดทั่วโลกในปัจจุบัน ส่วนใหญ่ประกอบด้วย antisense nucleic acid (ASO), Small interfering RNA (siRNA) และ aptamers ของกรดนิวคลีอิกยกเว้นตัวกระตุ้นกรดนิวคลีอิก (ซึ่งอาจเกิน 30 นิวคลีโอไทด์) ยากรดนิวคลีอิกมักเป็นโอลิโกนิวคลีโอไทด์ที่ประกอบด้วยนิวคลีโอไทด์ 12 ถึง 30 ตัว หรือที่เรียกว่ายาโอลิโกนิวคลีโอไทด์นอกจากนี้ miRNAs, ไรโบไซม์ และดีออกซีไรโบไซม์ ยังแสดงให้เห็นถึงคุณค่าในการพัฒนาอย่างมากในการรักษาโรคต่างๆยาที่มีกรดนิวคลีอิกได้กลายเป็นหนึ่งในสาขาที่มีแนวโน้มมากที่สุดในการวิจัยและพัฒนาชีวการแพทย์ในปัจจุบัน
ตัวอย่างของยากรดนิวคลีอิกที่ได้รับอนุมัติ
กรดนิวคลีอิกแอนติเซนส์
เทคโนโลยี Antisense เป็นเทคโนโลยีการพัฒนายาใหม่ตามหลักการของ Watson-Crick base Complementation โดยใช้ชิ้นส่วน DNA หรือ RNA เสริมที่เฉพาะเจาะจงที่สังเคราะห์ขึ้นเองหรือสังเคราะห์โดยร่างกายเพื่อควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมายโดยเฉพาะกรดนิวคลีอิกแอนติเซนส์มีลำดับเบสที่เสริมกับ RNA เป้าหมายและสามารถจับกับมันได้อย่างจำเพาะกรดนิวคลีอิกของแอนติเซนส์โดยทั่วไปประกอบด้วยแอนติเซนส์ DNA, แอนติเซนส์ RNA และไรโบไซม์ในหมู่พวกเขาเนื่องจากลักษณะของความเสถียรสูงและต้นทุนต่ำของ antisense DNA ทำให้ antisense DNA ครองตำแหน่งที่โดดเด่นในการวิจัยปัจจุบันและการใช้ยากรดนิวคลีอิก antisense
Fomivirsen sodium (ชื่อทางการค้า Vitravene) ได้รับการพัฒนาโดย Ionis Novartisในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2541 องค์การอาหารและยาได้อนุมัติให้ใช้รักษาโรคจอตาอักเสบจากไซโตเมกาโลไวรัสในผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง (ผู้ป่วยโรคเอดส์เป็นหลัก) กลายเป็นยากรดนิวคลีอิกชนิดแรกที่วางตลาดFomivirsen ยับยั้งการแสดงออกของโปรตีนบางส่วนของ CMV โดยจับกับ mRNA (IE2) ที่เฉพาะเจาะจง ดังนั้น จึงควบคุมการแสดงออกของยีนของไวรัสเพื่อให้ได้ผลการรักษาอย่างไรก็ตาม เนื่องจากการเกิดขึ้นของการรักษาด้วยยาต้านไวรัสที่มีประสิทธิภาพสูงซึ่งทำให้จำนวนผู้ป่วยลดลงอย่างมาก ในปี 2545 และ 2549 โนวาร์ตีสจึงยกเลิกการอนุญาตตลาดของยา Fomivirsen ในยุโรปและสหรัฐอเมริกาตามลำดับ และผลิตภัณฑ์ดังกล่าวถูกระงับจากตลาด
Mipomersen sodium (ชื่อทางการค้า Kynamro) เป็นยา ASO ที่พัฒนาโดยบริษัท Genzyme ของฝรั่งเศสในเดือนมกราคม พ.ศ. 2556 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติให้ใช้รักษาภาวะโคเลสเตอรอลในเลือดสูงในตระกูลโฮโมไซกัสMipomersen ยับยั้งการแสดงออกของโปรตีน ApoB-100 (apolipoprotein) โดยจับกับ ApoB-100mRNA ซึ่งช่วยลดคอเลสเตอรอลของไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำของมนุษย์ ไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ และตัวบ่งชี้อื่นๆ อย่างมีนัยสำคัญ แต่เนื่องจากผลข้างเคียง เช่น ความเป็นพิษต่อตับ 13 ธันวาคม 2555 ในวันเดียวกัน EMA ยังปฏิเสธคำขอใบอนุญาตขายยา
ในเดือนกันยายน 2559 Eteplirsen (ชื่อทางการค้า Exon 51) ที่พัฒนาโดย Sarepta สำหรับการรักษาโรค Duchenne muscular dystrophy (DMD) ได้รับการอนุมัติจาก FDAผู้ป่วยโรค DMD ไม่สามารถแสดงโปรตีนต่อต้านการเจริญของโปรตีนได้ตามปกติเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน DMD ในร่างกายEteplirsen จับกับ exon 51 ของ pre-messenger RNA (Pre-mRNA) ของโปรตีนโดยเฉพาะ กำจัด exon 51 และคืนค่ายีนดาวน์สตรีมบางส่วน การแสดงออกปกติ การถอดความ และการแปลเพื่อให้ได้ส่วนของ dystrophin เพื่อให้บรรลุผลการรักษา
Nusinersen เป็นยา ASO ที่พัฒนาโดย Spinraza สำหรับการรักษากล้ามเนื้อลีบกระดูกสันหลัง และได้รับการอนุมัติจาก FDA เมื่อวันที่ 23 ธันวาคม 2016 ในปี 2018 Inotesen ที่พัฒนาโดย Tegsedi สำหรับการรักษาโรคอะไมลอยโดซิส transthyretin ที่เกิดจากกรรมพันธุ์ในผู้ใหญ่ได้รับการอนุมัติจาก FDAในปี 2019 Golodirsen ซึ่งพัฒนาโดย Sarepta เพื่อรักษาโรคกล้ามเนื้อเสื่อม Duchenne ได้รับการอนุมัติจาก FDAมีกลไกการออกฤทธิ์เช่นเดียวกับ Eteplirsen และตำแหน่งของการออกฤทธิ์กลายเป็น exon 53 ในปีเดียวกัน Volanesorsen ซึ่งพัฒนาร่วมกันโดย Ionisand Akcea สำหรับการรักษาภาวะเลือดคั่งในเลือดสูงในตระกูล ได้รับการอนุมัติจาก European Medicines Agency (EMA)Volanesorsen ควบคุมการเผาผลาญไตรกลีเซอไรด์โดยการยับยั้งการผลิต apolipoprotein C-Ⅲ แต่ก็มีผลข้างเคียงในการลดระดับเกล็ดเลือด
เดไฟโบรไทด์เป็นส่วนผสมของโอลิโกนิวคลีโอไทด์ที่มีคุณสมบัติของพลาสมินที่พัฒนาโดยแจ๊สประกอบด้วย DNA สายเดี่ยว 90% และ DNA สายคู่ 10%ได้รับการอนุมัติจาก EMA ในปี 2556 และได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาในภายหลังสำหรับการรักษาเส้นเลือดตับที่รุนแรงโรคอุดตัน.Defibrotide สามารถเพิ่มการทำงานของ plasmin เพิ่ม plasminogen activator ส่งเสริมการควบคุม thrombomodulin และลดการแสดงออกของปัจจัย von Willebrand และสารยับยั้ง plasminogen activator เพื่อให้บรรลุผลการรักษา
ไซอาร์เอ็นเอ
siRNA เป็นส่วนเล็ก ๆ ของ RNA ที่มีความยาวและลำดับเฉพาะที่เกิดจากการตัด RNA เป้าหมายsiRNAs เหล่านี้สามารถกระตุ้นการสลายตัวของ mRNA เป้าหมายโดยเฉพาะและบรรลุผลของการทำให้ยีนเงียบเมื่อเทียบกับยาเคมีโมเลกุลเล็ก ผลการยับยั้งยีนของยา siRNA มีความจำเพาะและประสิทธิภาพสูง
เมื่อวันที่ 11 สิงหาคม 2018 ยา siRNA patisiran ตัวแรก (ชื่อทางการค้า Onpattro) ได้รับการอนุมัติจาก FDA และเปิดตัวอย่างเป็นทางการนี่เป็นหนึ่งในเหตุการณ์สำคัญในประวัติศาสตร์การพัฒนาของเทคโนโลยีการรบกวน RNAPatisiran ได้รับการพัฒนาร่วมกันโดย Alnylam และ Genzyme ซึ่งเป็นบริษัทในเครือของ Sanofiเป็นยา siRNA สำหรับรักษาโรคอะไมลอยโดซิสที่อาศัยกรรมพันธุ์ thyroxineในปี 2019 givosiran (ชื่อทางการค้า Givlaari) ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาให้เป็นยา siRNA ตัวที่สองสำหรับการรักษา porphyria ตับเฉียบพลันในผู้ใหญ่ในปี 2020 Alnylam ได้พัฒนายาหลักประเภท I สำหรับการรักษาเด็กและผู้ใหญ่Lumasiran ที่มีออกซาลูเรียสูงได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาในเดือนธันวาคม 2020 Inclisiran ซึ่งพัฒนาร่วมกันโดย Novartis และ Alnylam สำหรับการรักษาภาวะไขมันในเลือดสูงในผู้ใหญ่หรือภาวะไขมันในเลือดผิดปกติแบบผสม ได้รับการอนุมัติจาก EMA
แอปทาเมอร์
แอปทาเมอร์ของกรดนิวคลีอิกคือโอลิโกนิวคลีโอไทด์ที่สามารถจับกับโมเลกุลเป้าหมายที่หลากหลาย เช่น โมเลกุลอินทรีย์ขนาดเล็ก, DNA, RNA, โพลีเปปไทด์หรือโปรตีนที่มีความสัมพันธ์และความจำเพาะสูงเมื่อเปรียบเทียบกับแอนติบอดีแล้ว เครื่องตรวจวัดกรดนิวคลีอิกมีลักษณะเฉพาะของการสังเคราะห์อย่างง่าย ต้นทุนต่ำกว่า และเป้าหมายที่หลากหลาย และมีศักยภาพในการใช้ยาในการวินิจฉัย การรักษา และการป้องกันที่กว้างขึ้น
Pegaptanib เป็นยากระตุ้นกรดนิวคลีอิกตัวแรกที่พัฒนาโดย Valeant สำหรับการรักษาจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับวัยเปียก และได้รับการอนุมัติจาก FDA ในปี 2547 ต่อจากนั้นได้รับการอนุมัติจาก EMA และ PMDA ในเดือนมกราคม 2549 และกรกฎาคม 2551 และออกสู่ตลาดPegaptanib ยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ผ่านการรวมกันของโครงสร้างเชิงพื้นที่และปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือดเพื่อให้บรรลุผลการรักษาตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา บริษัทต้องเผชิญกับการแข่งขันจากยาที่คล้ายคลึงกัน Lucentis และส่วนแบ่งการตลาดลดลงอย่างมาก
ยากรดนิวคลิอิกได้กลายเป็นจุดร้อนในตลาดยาทางคลินิกและยาใหม่เนื่องจากผลการรักษาที่น่าทึ่งและวงจรการพัฒนาที่สั้นในฐานะที่เป็นยาที่เกิดขึ้นใหม่ ต้องเผชิญกับความท้าทายในขณะที่เผชิญกับโอกาสเนื่องจากลักษณะเฉพาะภายนอก ความจำเพาะ ความเสถียร และการนำส่งกรดนิวคลีอิกอย่างมีประสิทธิภาพจึงกลายเป็นเกณฑ์หลักในการตัดสินว่าโอลิโกนิวคลีโอไทด์สามารถกลายเป็นยาลดกรดนิวคลีอิกที่มีประสิทธิภาพสูงได้หรือไม่ผลกระทบนอกเป้าหมายเป็นประเด็นสำคัญของยาที่มีกรดนิวคลีอิกซึ่งไม่สามารถเพิกเฉยได้อย่างไรก็ตาม ยากรดนิวคลีอิกสามารถส่งผลต่อการแสดงออกของยีนที่ก่อให้เกิดโรคจากต้นตอ และสามารถบรรลุความจำเพาะของลำดับที่ระดับเบสเดียว ซึ่งมีลักษณะของการ “รักษาต้นตอและรักษาอาการ”ในมุมมองของความแปรปรวนของโรคที่มากขึ้นเรื่อยๆ การรักษาทางพันธุกรรมเท่านั้นที่สามารถให้ผลลัพธ์ที่ถาวรได้ด้วยการปรับปรุงอย่างต่อเนื่อง ความสมบูรณ์แบบ และความก้าวหน้าของเทคโนโลยีที่เกี่ยวข้อง ยาที่มีกรดนิวคลีอิกซึ่งแสดงโดยแอนติเซนส์นิวคลีอิกแอซิด, siRNA และนิวคลีอิกแอซิดแอปทาเมอร์จะสร้างคลื่นลูกใหม่ในการรักษาโรคและอุตสาหกรรมยาอย่างแน่นอน
Rการอ้างอิง:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingshengการวิเคราะห์ตลาดยากรดนิวคลีอิกในประเทศของฉันและมาตรการรับมือ[J]วารสารวิศวกรรมชีวภาพจีน, 2021, 41(07): 99-109.
[2] เฉิน เหวินเฟย, อู๋ ฟู่หัว, จาง จื้อหรง, ซุน ซุนความคืบหน้าการวิจัยทางเภสัชวิทยาของยากรดนิวคลีอิกที่วางตลาด[J]วารสารเภสัชกรรมจีน, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] หวังจุน, หวังหลาน, หลู่เจียเจิ้น, หวางเจิ้นการวิเคราะห์ประสิทธิภาพและความคืบหน้าการวิจัยของยากรดนิวคลีอิกที่วางตลาด[J]วารสารยาใหม่ของจีน, 2019, 28(18): 2217-2224.
เกี่ยวกับผู้เขียน: Sha Luo เจ้าหน้าที่วิจัยและพัฒนายาจีน ปัจจุบันทำงานให้กับบริษัทวิจัยและพัฒนายาขนาดใหญ่ในประเทศ และมุ่งมั่นที่จะวิจัยและพัฒนายาจีนใหม่ๆ
สินค้าที่เกี่ยวข้อง:
เวลาโพสต์: 19 พ.ย.-2564
