ที่มา: Medical Micro
หลังจากการระบาดของโควิด-19 วัคซีน mRNA สองตัวได้รับการอนุมัติอย่างรวดเร็วสำหรับการทำตลาด ซึ่งได้รับความสนใจมากขึ้นในการพัฒนายาที่มีกรดนิวคลีอิกในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ยากลุ่มกรดนิวคลีอิกจำนวนหนึ่งที่มีศักยภาพในการเป็นยาระดับบล็อกบัสเตอร์ได้เผยแพร่ข้อมูลทางคลินิก ซึ่งครอบคลุมโรคหัวใจและเมตาบอลิซึม โรคตับ และโรคหายากอีกหลายชนิดคาดว่ายากรดนิวคลีอิกจะกลายเป็นยาโมเลกุลเล็กและยาแอนติบอดีต่อไปยาเสพติดประเภทที่ใหญ่เป็นอันดับสาม
กลุ่มยากรดนิวคลีอิก
กรดนิวคลีอิกเป็นสารประกอบโมเลกุลขนาดใหญ่ทางชีววิทยาที่เกิดขึ้นจากปฏิกิริยาโพลีเมอไรเซชันของนิวคลีโอไทด์จำนวนมาก และเป็นหนึ่งในสารพื้นฐานที่สุดของชีวิตยากรดนิวคลีอิกเป็นโอลิโกริโบนิวคลีโอไทด์ (RNA) หรือโอลิโกดีออกซีไรโบนิวคลีโอไทด์ (DNA) ที่มีหน้าที่ต่างกัน ซึ่งสามารถออกฤทธิ์โดยตรงกับยีนเป้าหมายที่ก่อให้เกิดโรคหรือ mRNA เป้าหมายเพื่อรักษาโรคในระดับยีน บทบาทของ.
▲กระบวนการสังเคราะห์จาก DNA ถึง RNA ถึงโปรตีน(แหล่งรูปภาพ: bing)
ในปัจจุบัน ยากรดนิวคลีอิกหลัก ได้แก่ antisense nucleic acid (ASO), RNA ขนาดเล็กที่รบกวน (siRNA), microRNA (miRNA), RNA ที่กระตุ้นขนาดเล็ก (saRNA), messenger RNA (mRNA), aptamer และไรโบไซม์, ยาคอนจูเกตแอนติบอดีนิวคลีอิกแอซิด (ARC) เป็นต้น
นอกจาก mRNA แล้ว การวิจัยและพัฒนายาที่มีกรดนิวคลีอิกอื่นๆ ยังได้รับความสนใจมากขึ้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาในปี 2018 ยา siRNA (Patisiran) ตัวแรกของโลกได้รับการอนุมัติ และเป็นยาที่มีกรดนิวคลีอิกตัวแรกที่ใช้ระบบนำส่ง LNPในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ความเร็วของตลาดยากรดนิวคลีอิกก็เร่งตัวขึ้นเช่นกันในปี 2561-2563 เพียงปีเดียว มียา siRNA 4 ตัว ยา ASO 3 ตัวได้รับการอนุมัติ (FDA และ EMA)นอกจากนี้ Aptamer, miRNA และสาขาอื่น ๆ ยังมียาหลายชนิดที่อยู่ในระยะทางคลินิก
ข้อดีและความท้าทายของยากรดนิวคลีอิก
ตั้งแต่ทศวรรษที่ 1980 เป็นต้นมา การวิจัยและพัฒนายาใหม่ตามเป้าหมายได้ขยายตัวอย่างค่อยเป็นค่อยไป และมีการค้นพบยาใหม่จำนวนมากยาเคมีโมเลกุลเล็กแบบดั้งเดิมและยาแอนติบอดีต่างให้ผลทางเภสัชวิทยาโดยการจับกับโปรตีนเป้าหมายโปรตีนเป้าหมายสามารถเป็นเอนไซม์ ตัวรับ ช่องไอออน ฯลฯ
แม้ว่ายาที่มีโมเลกุลขนาดเล็กจะมีข้อดีในด้านการผลิตที่ง่าย การบริหารให้ทางปาก คุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ดีกว่า และการผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ง่าย แต่การพัฒนาของยาจะได้รับผลกระทบจากความสามารถทางยาของเป้าหมาย (และขึ้นอยู่กับว่าโปรตีนเป้าหมายมีโครงสร้างและขนาดกระเป๋าที่เหมาะสมหรือไม่), ความลึก , ขั้ว ฯลฯ );ตามบทความใน Nature2018 โปรตีนเพียง 3,000 จาก ~20,000 ตัวที่เข้ารหัสโดยจีโนมมนุษย์สามารถเป็นยาได้ และมีเพียง 700 ตัวเท่านั้นที่พัฒนายาที่สอดคล้องกัน (โดยส่วนใหญ่เป็นสารเคมีโมเลกุลเล็ก)
ข้อได้เปรียบที่ใหญ่ที่สุดของยากรดนิวคลีอิกคือสามารถพัฒนายาต่างๆ ได้โดยการเปลี่ยนลำดับเบสของกรดนิวคลีอิกเท่านั้นเมื่อเปรียบเทียบกับยาที่ทำงานในระดับโปรตีนแบบดั้งเดิมแล้ว กระบวนการพัฒนานั้นง่าย มีประสิทธิภาพ และมีความจำเพาะทางชีวภาพเมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาในระดับจีโนม DNA ยากรดนิวคลีอิกไม่มีความเสี่ยงในการรวมตัวของยีนและมีความยืดหยุ่นมากกว่าในเวลาที่ทำการรักษาสามารถหยุดยาได้เมื่อไม่จำเป็นต้องทำการรักษา
ยากรดนิวคลีอิกมีข้อดีที่ชัดเจน เช่น มีความจำเพาะสูง ประสิทธิภาพสูง และมีผลระยะยาวอย่างไรก็ตาม ด้วยข้อดีมากมายและการพัฒนาที่เร่งขึ้น ยากรดนิวคลีอิกก็กำลังเผชิญกับความท้าทายต่างๆ เช่นกัน
หนึ่งคือการดัดแปลง RNA เพื่อเพิ่มความเสถียรของยากรดนิวคลีอิกและลดการสร้างภูมิคุ้มกัน
ประการที่สองคือการพัฒนาตัวพาเพื่อให้แน่ใจว่ามีความเสถียรของ RNA ในระหว่างกระบวนการถ่ายโอนกรดนิวคลีอิกและยาที่มีกรดนิวคลีอิกเพื่อเข้าถึงเซลล์เป้าหมาย/อวัยวะเป้าหมาย
ประการที่สามคือการปรับปรุงระบบการนำส่งยาวิธีการปรับปรุงระบบนำส่งยาเพื่อให้ได้ผลเช่นเดียวกันในขนาดต่ำ
การดัดแปลงทางเคมีของยากรดนิวคลีอิก
ยากรดนิวคลีอิกจากภายนอกจำเป็นต้องเอาชนะอุปสรรคมากมายเพื่อที่จะเข้าสู่ร่างกายเพื่อมีบทบาทอุปสรรคเหล่านี้ทำให้เกิดความยากลำบากในการพัฒนายาที่มีกรดนิวคลีอิกอย่างไรก็ตาม ด้วยการพัฒนาเทคโนโลยีใหม่ๆ ปัญหาบางอย่างได้รับการแก้ไขแล้วโดยการดัดแปลงทางเคมีและความก้าวหน้าในเทคโนโลยีระบบนำส่งมีบทบาทสำคัญในการพัฒนายาที่มีกรดนิวคลีอิก
การดัดแปลงทางเคมีสามารถเพิ่มความสามารถของยา RNA ในการต่อต้านการย่อยสลายโดย endonucleases และ exonucleases ภายในร่างกาย และเพิ่มประสิทธิภาพของยาอย่างมากสำหรับยา siRNA การดัดแปลงทางเคมียังสามารถเพิ่มความสามารถในการคัดเลือกของสาย antisense เพื่อลดกิจกรรม RNAi นอกเป้าหมาย และเปลี่ยนคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีเพื่อเพิ่มความสามารถในการนำส่ง
1. การดัดแปลงทางเคมีของน้ำตาล
ในช่วงแรกของการพัฒนายากรดนิวคลีอิก สารประกอบกรดนิวคลีอิกจำนวนมากแสดงฤทธิ์ทางชีวภาพที่ดีในหลอดทดลอง แต่ฤทธิ์ในร่างกายลดลงอย่างมากหรือหายไปโดยสิ้นเชิงสาเหตุหลักคือกรดนิวคลีอิกที่ไม่ผ่านการดัดแปลงสามารถย่อยสลายได้ง่ายโดยเอนไซม์หรือสารภายในร่างกายอื่นๆการดัดแปลงทางเคมีของน้ำตาลส่วนใหญ่รวมถึงการดัดแปลงไฮดรอกซิล 2 ตำแหน่ง (2'OH) ของน้ำตาลเป็นเมทอกซี (2'OMe), ฟลูออรีน (F) หรือ (2'MOE)การแก้ไขเหล่านี้สามารถเพิ่มกิจกรรมและการคัดเลือก ลดผลกระทบนอกเป้าหมาย และลดผลข้างเคียงได้สำเร็จ
▲การดัดแปรทางเคมีของน้ำตาล (แหล่งรูปภาพ: เอกสารอ้างอิง 4)
2. การดัดแปลงโครงกระดูกของกรดฟอสฟอริก
การดัดแปลงทางเคมีที่ใช้บ่อยที่สุดของแกนฟอสเฟตคือฟอสโฟโรไทโอเอต กล่าวคือ ออกซิเจนที่ไม่เชื่อมในแกนฟอสเฟตของนิวคลีโอไทด์จะถูกแทนที่ด้วยกำมะถัน (การปรับเปลี่ยน PS)การดัดแปลง PS สามารถต้านทานการย่อยสลายของนิวคลีเอสและเพิ่มการทำงานร่วมกันของยากรดนิวคลีอิกและโปรตีนในพลาสมาความสามารถในการจับตัวเป็นก้อน ลดอัตราการล้างไต และเพิ่มครึ่งชีวิต
▲การเปลี่ยนรูปของฟอสโฟโรไธโอเอต (แหล่งรูปภาพ: เอกสารอ้างอิง 4)
แม้ว่า PS อาจลดความสัมพันธ์ของกรดนิวคลีอิกและยีนเป้าหมาย แต่การดัดแปลง PS นั้นไม่ชอบน้ำและเสถียรมากกว่า ดังนั้นจึงยังคงเป็นการดัดแปลงที่สำคัญในการรบกวนกรดนิวคลีอิกขนาดเล็กและกรดนิวคลีอิกแอนติเซนส์
3. การดัดแปลงของไรโบสวงแหวนห้าส่วน
การดัดแปลงของวงแหวนห้าสมาชิกของไรโบสเรียกว่าการดัดแปลงทางเคมีรุ่นที่สาม ซึ่งรวมถึง BNAs ของกรดนิวคลีอิกที่ล็อคด้วยกรดนิวคลีอิกแบบบริดจ์, PNA ของกรดนิวคลีอิกเปปไทด์, ฟอสฟอโรไดอะไมด์ morpholino oligonucleotide PMO การดัดแปลงเหล่านี้สามารถปรับปรุงยากรดนิวคลีอิกให้ต้านทานต่อนิวคลีเอส เพิ่มค่าสัมพรรคภาพและความจำเพาะ เป็นต้น
4. การดัดแปลงทางเคมีอื่น ๆ
ในการตอบสนองต่อความต้องการที่แตกต่างกันของยากรดนิวคลีอิก นักวิจัยมักทำการดัดแปลงและเปลี่ยนรูปบนเบสและสายนิวคลีโอไทด์เพื่อเพิ่มความเสถียรของยากรดนิวคลีอิก
จนถึงตอนนี้ ยาที่กำหนดเป้าหมาย RNA ทั้งหมดที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA นั้นเป็น RNA อะนาล็อกที่ได้รับการออกแบบทางเคมี ซึ่งสนับสนุนการใช้ประโยชน์ในการดัดแปลงทางเคมีโอลิโกนิวคลีโอไทด์สายเดี่ยวสำหรับประเภทการดัดแปรทางเคมีเฉพาะนั้นแตกต่างกันในลำดับเท่านั้น แต่ทั้งหมดมีคุณสมบัติทางกายภาพและเคมีที่คล้ายคลึงกัน ดังนั้นจึงมีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์และชีวภาพร่วมกัน
การนำส่งและการบริหารยากรดนิวคลีอิก
ยากรดนิวคลีอิกที่อาศัยการดัดแปลงทางเคมีเพียงอย่างเดียวยังคงสลายตัวอย่างรวดเร็วในการไหลเวียนของเลือด ไม่ง่ายที่จะสะสมในเนื้อเยื่อเป้าหมาย และไม่ง่ายที่จะซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์เป้าหมายอย่างมีประสิทธิภาพเพื่อไปยังไซต์ของการกระทำในไซโตพลาสซึมจึงจำเป็นต้องใช้กำลังของระบบส่งกำลัง
ในปัจจุบัน ยาเวกเตอร์กรดนิวคลีอิกแบ่งออกเป็นเวกเตอร์ไวรัสและไม่ใช่ไวรัสกลุ่มแรกรวมถึงไวรัสที่เกี่ยวข้องกับ adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus และ retrovirus เป็นต้น สิ่งเหล่านี้รวมถึงพาหะของ lipid, vesicles และอื่น ๆจากมุมมองของยาที่จำหน่ายในท้องตลาด พาหะของไวรัสและพาหะของไขมันมีความเป็นผู้ใหญ่มากกว่าในการนำส่งยา mRNA ในขณะที่ยาที่มีกรดนิวคลีอิกขนาดเล็กใช้พาหะหรือแพลตฟอร์มเทคโนโลยีมากกว่า เช่น ไลโปโซมหรือ GalNAc
ในปัจจุบัน การรักษาด้วยนิวคลีโอไทด์ส่วนใหญ่ รวมถึงยาที่มีกรดนิวคลีอิกที่ผ่านการรับรองเกือบทั้งหมด ได้รับการจัดการเฉพาะที่ เช่น ดวงตา ไขสันหลัง และตับนิวคลีโอไทด์มักเป็นโพลีเอเนียนที่ชอบน้ำขนาดใหญ่ และคุณสมบัตินี้หมายความว่าพวกมันไม่สามารถผ่านเยื่อหุ้มพลาสมาได้โดยง่ายในขณะเดียวกัน ยารักษาโรคที่มีส่วนประกอบของโอลิโกนิวคลีโอไทด์มักจะไม่สามารถข้ามสิ่งกีดขวางระหว่างเลือดและสมอง (BBB) ได้ ดังนั้นการนำส่งไปยังระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) จึงเป็นความท้าทายต่อไปสำหรับยาที่มีกรดนิวคลีอิก
เป็นที่น่าสังเกตว่าการออกแบบลำดับกรดนิวคลีอิกและการดัดแปลงกรดนิวคลีอิกกำลังเป็นจุดสนใจของนักวิจัยในสาขานี้สำหรับการดัดแปลงทางเคมี กรดนิวคลีอิกที่ดัดแปลงทางเคมี การออกแบบหรือปรับปรุงลำดับกรดนิวคลีอิกที่ไม่เป็นธรรมชาติ องค์ประกอบของกรดนิวคลีอิก การสร้างเวกเตอร์ วิธีการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก เป็นต้น หัวข้อทางเทคนิคมักเป็นหัวข้อที่ขอรับสิทธิบัตรได้
ยกตัวอย่างไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่เนื่องจาก RNA ของมันเป็นสารที่มีอยู่ในรูปแบบธรรมชาติในธรรมชาติ "RNA ของไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่" เองจึงไม่สามารถรับสิทธิบัตรได้อย่างไรก็ตาม หากนักวิจัยทางวิทยาศาสตร์แยกหรือสกัด RNA หรือชิ้นส่วนที่ไม่เป็นที่รู้จักในเทคโนโลยีจากไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่เป็นครั้งแรกและนำไปใช้ (เช่น แปรรูปเป็นวัคซีน) ทั้งกรดนิวคลีอิกและวัคซีนจะได้รับสิทธิ์ในสิทธิบัตรตามกฎหมายนอกจากนี้ โมเลกุลของกรดนิวคลีอิกที่สังเคราะห์ขึ้นเองในการวิจัยไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ เช่น ไพรเมอร์, โพรบ, sgRNA, เวกเตอร์ เป็นต้น ล้วนเป็นวัตถุที่สามารถจดสิทธิบัตรได้
สรุปข้อสังเกต
แตกต่างจากกลไกของยาเคมีโมเลกุลเล็กแบบดั้งเดิมและยาแอนติบอดี ยากรดนิวคลีอิกสามารถขยายการค้นพบยาไปถึงระดับพันธุกรรมก่อนโปรตีนเป็นที่คาดการณ์ได้ว่าด้วยการขยายตัวอย่างต่อเนื่องของข้อบ่งชี้และการปรับปรุงอย่างต่อเนื่องของเทคโนโลยีการนำส่งและการดัดแปลง ยากรดนิวคลีอิกจะเป็นที่นิยมของผู้ป่วยโรคมากขึ้น และกลายเป็นผลิตภัณฑ์ระเบิดอีกประเภทหนึ่งอย่างแท้จริง รองจากยาเคมีโมเลกุลเล็กและยาแอนติบอดี
เอกสารอ้างอิง:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. หลิว ซี, ซุน ฟาง, เต้า ฉีชาง;ปัญญาจารย์.“การวิเคราะห์สิทธิบัตรยากรดนิวคลีอิก”
4. CICC: ยากรดนิวคลีอิก ถึงเวลาแล้ว
สินค้าที่เกี่ยวข้อง:
เวลาโพสต์: กันยายน 24-2021
